江苏南京：看1类创新药，如何闯关成功？

□南京日报/紫金山新闻记者

张希王婷婷

去年全国两会上，政府工作报告首提“创新药”，并将其列为积极培育的新兴产业之一。在年初召开的省两会上，“创新药获批数量全国第一”被写入政府工作报告。

1类创新药，是创新药的塔尖，指未在国内外上市销售的药品，代表了我国药品注册分类中药物创新的最高水平。2024年全国有40款1类创新药获批上市，南京企业拿下3席，包括正大天晴顺欣制药的安得卫、传奇生物的卡卫荻、圣和药业的圣瑞沙。新药研发面临着3个“10”——10年、10亿美元、成功率低于10%的挑战，为什么是它们在去年闯关成功？让我们从创新故事里探寻答案。

南京生物医药谷。南京生物医药谷供图。

海内外“齐开花”，用国际化视野书写“传奇”

2024年8月27日，南京传奇生物科技有限公司传出喜讯，其自主研发的细胞治疗CAR-T产品卡卫荻（通用名：西达基奥仑赛注射液），获得国家药品监督管理局批准在国内上市，主要用于治疗多发性骨髓瘤。传奇生物首席执行官黄颖博士倍感振奋，“作为一款诞生于中国的原创新药，西达基奥仑赛注射液在中国上市，惠及中国患者，我们感到无比荣幸。”

回首来时路，1类创新药西达基奥仑赛注射液在国内上市，是一群“创新者”在南京“十年磨一剑”的成果。

2014年，一支不足10人的团队来到南京江宁高新区注册公司。和所有初创公司一样，他们面临缺资金、少设备的困境，但更大的挑战是，这支团队攻克多发性骨髓瘤选择的靶标是BCMA。“靶标并不被业界看好，当时没有任何公开信息可以查到有公司在开发针对这种靶点的CAR-T产品。”团队人员至今仍记得外界的评价。排除干扰，团队凭借自身在浆细胞、B淋巴细胞方面多年的学术经验自信地作出判断：这个“冷门”靶点“有戏”！一群人义无反顾扎进实验室，开启“从0到1”的探索。

数年后，在江宁举行的一场学术会议上，大屏幕上展示了传奇生物的研发新进展：一名外国男子笑容灿烂，尽情享受着滑雪、爬山、游泳等户外运动的乐趣。很难想象，仅仅在一年前，照片中的男子曾命悬一线，在美国被诊断为复发性多发性骨髓瘤中晚期，预估生命仅剩3个月。命运的转机出现在南京，他来到江苏省人民医院接受临床试验，仅1个月病情就得到缓解，2个月后已测不到癌细胞。一步一个脚印，类似的临床一线“奇迹”极大鼓舞着传奇生物团队前进。

故事讲到这里，传奇生物的研发历程和其他创新药企业还很相似。但“命运的齿轮”转动到2017年，传奇生物迈出了大胆又关键的一步，大大缩短了市场化进程。

“从0到1”的原始创新，是投入极高、风险极大的“冒险”，如何熬过3个“10”的考验？传奇生物团队想到了“借船出海”。2017年，传奇生物与美国强生公司签订协议，对方为传奇生物注入资金，两家联手开发市场。2022年2月28日，西达基奥仑赛注射液获美国FDA批准上市，这是中国本土企业自主研发、拥有完全知识产权的CAR-T产品首次“出海”。掐指一算，从研发到在美国上市，仅用了7年。此后，该产品又陆续获得欧盟、日本等多地的上市批准。

思路决定出路，“出海”的决策给传奇生物带来宝贵的现金流，进一步反哺研发。今年1月22日晚，传奇生物合作方美国强生公司发布财报，2024年西达基奥仑赛注射液全年销售额达9.63亿美元，同比增长92.7%。

传奇生物公布的2024年第三季度业绩也显示，至2024年9月30日，公司现金及现金等价物和定期存款达到12亿美元，将提供直至2026年的财务储备。为了应对全球市场的强劲需求，传奇生物已在国内外布局了数个生产基地。

持续高强度投入研发，实现从“量变”到“质变”

作为国内龙头药企，正大天晴药业集团在2024年放了一颗“卫星”——收获4款1类创新药，其中，贝莫苏拜单抗注射液（安得卫）出自位于江宁高新区的正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司（以下简称南京顺欣）。

走进南京顺欣的生物大分子药物生产车间，只见流水线轻快转动，去年获批的贝莫苏拜单抗注射液源源不断下线。翻看报表，南京顺欣也给出了惊喜：去年营收同比增长131%。

2024年4月30日，贝莫苏拜单抗注射液成为南京当年上市的首个1类创新药。作为一款全新序列的创新人源化抗PD-L1单克隆抗体，它被认为具有多种肿瘤的治疗潜力，其首个适应证为联合盐酸安罗替尼胶囊、卡铂和依托泊苷，用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的一线治疗。

业内提起正大天晴，总会和“创新”挂钩。集团拥有1800多名研发人员，硕士、博士占比超过80%，2024年上半年研发投入超过25亿元，占收入比例超过16%。持续高强度投入研发，推动实现从“量变”到“质变”，中国药企在国际舞台上的影响力越来越大。中国生物制药首席执行长、正大天晴董事长谢承润说，中国医药创新正在经历从“跟随者”到“并行者”再到“领跑者”的转变。

与母公司一脉相承，南京顺欣身上也涌动着创新的血液，在宁耕耘11年，创造了很多“第一”：建成江苏省第一条单克隆抗体不锈钢生产线；国内第一条实现无工程批一次性放大成功的10000L抗体药物生产线；累计建成共8条符合GMP标准的大分子药物生产线和4条符合GMP标准的小分子药物生产线，力争打造成中国生物制药领域标杆生产线。

南京顺欣总经理陆建胜说：“南京顺欣在江宁区构建了长期发展战略体系。近两年我们的生物药进入集中收获期，已上市产品包括贝伐珠单抗、曲妥珠单抗、贝莫苏拜单抗、帕妥珠单抗等9款大分子药物，在国内生物医药领域大分子药物数量显著领先。2025年，企业将持续高额投入开发双抗、ADC、皮下注射、单抗复方等十余款创新生物药物。”

百折不挠，“做难而正确的事”

2024年6月11日，南京经济技术开发区企业圣和药业迎来“高光时刻”——其自主研发的化学1类创新药品种甲磺酸瑞厄替尼片（商品名：圣瑞沙）获国家药品监督管理局批准上市。

非小细胞肺癌（NSCLC）是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。目前，中国每年非小细胞肺癌新发患者近90万人，其中约40%的患者携带EGFR（表皮生长因子受体）突变。

虽然临床中已有以吉非替尼为代表的第一代EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂），但患者在服药一年左右后就会出现耐药情况，随后上市的第二代EGFR-TKI虽能在一定程度上克服耐药性，但同时伴随较强的毒副作用，使其在临床应用中受限。

如何既能克服耐药性，又能降低用药后带来的毒副反应？这成为第三代EGFR-TKI研发者面临的一道难题。

在南京经开区，圣和药业选择勇挑大梁，做这件“难而正确的事”，将开发第三代EGFR-TKI作为企业的重点研发项目。

“虽有雄心壮志，我们一开始还是遭受了很多的现实打击。”圣和药业副总经理兼研究院院长张小猛介绍，10年前，在刚立项时，企业走了许多弯路，“当时研发团队设计出的化合物结构类型过于单一，且活性一直未能达到理想水平，导致项目有段时间一直未能有所突破，停滞不前。”在无数次失败之后，张小猛和团队成员不禁开始思考：“是不是一开始设计出的化合物结构走进了‘死胡同’？”

换个思路，重新寻找出路！

“做科研，要有严谨的思路、百折不挠的尝试精神，更要敢于天马行空地去想象。”此后，张小猛和团队果断改变设计思路，通过多样性结构设计，来寻找活性更优、毒副作用更小的目标化合物。

那段时间，项目组成员把实验室当家，为了尽快合成出目标化合物、获得药理测试数据，大家经常做实验到深夜。

值得庆幸的是，在数不清的实验和令人焦灼的等待后，他们终于收获了活性理想的候选化合物SH-1028，也就是后来上市的圣瑞沙。

此后，圣瑞沙从2017年获得临床试验批件起，又历经7年，获批用于EGFR突变非小细胞肺癌的二线治疗和一线治疗。经临床试验证明，圣瑞沙中位无进展生存期为19.3个月，且患者在使用期间的皮疹、间质性肺炎等副作用大大降低，带来了新的治疗选择。